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01 炎症是慢阻肺的主要发病机制
02 布地奈德/福莫特罗的优秀药理学特性
03 都保®吸入装置的优势


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中国肺功能定义的慢阻肺总患病绝对人数将近1个亿(9990万),40岁以上发病率13.7%

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发生需住院急性加重的慢阻肺患者长期预后差,远期死亡率高,5年死亡率约50%

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GOLD指出, 肺部及全身性炎症是慢阻肺的重要病理机制之一
慢性炎症导致:肺结构性变化小气道狭窄和肺实质破坏;最终导致:肺泡与小气道的附着受到破坏降低肺弹性回缩力。

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慢阻肺疾病进展的核心机制: 多种炎性细胞参与的多环节炎症反应

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慢阻肺进程是由多种炎性细胞参与的炎症反应,主要环节包括上皮屏障功能受损、 巨噬细胞/中性粒细胞介导炎症反应活化,及T细胞介导继发炎症反应激活,导致肺部纤维化,肺泡壁破坏,黏液高分泌等病理变化

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慢性炎症导致慢阻肺病理改变的主要部位: 小气道狭窄病变肺实质的破坏

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小气道病变和肺实质破坏 导致慢阻肺气流受限进行性发展(慢阻肺是小气道和肺实质的慢性炎症性疾病,炎症导致气流受限,并呈进行性下降)

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慢阻肺治疗: 应同时针对发病机制和主要病理生理学改变。

发病机制 -> 气道炎症 -> ICS
病理生理改变 -> 气流受限 -> LABA或LAMA扩张支气管

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小结

  • 慢阻肺发病率高,急性加重后死亡率逐年增加
  • 炎症是慢阻肺主要病理机制,炎症加重导致了慢阻肺急性加重
  • 炎症是气流受限的主要原因,因此,抗炎及扩张因炎症导致的支气管收缩时慢阻肺的主要治疗需求

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布地奈德/福莫特罗的优秀药理学特性

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常见ICS药学特性比较

亲水/亲脂布地奈丙酸氟替卡松
亲水性(μg/mL)14<0.1
亲脂性log k’(0)2.63.1
适中的亲水性以避免被黏液纤毛清除,适中的亲脂性利于在气道组织的保留和吸收
布地奈德具有适中的亲水性和亲脂性,利于气道吸收

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布地奈德具有适中的水溶性和脂溶性,可在气道中快速( 6min )溶解于黏液,快速通过黏液毯、透过细胞膜,发挥抗炎作用
水溶性较低,相比布地奈德,更大比例被纤毛运动以痰液清除

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与氟替卡松相比,布地奈德较少地被从痰液中排出

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布地奈德独特的酯化作用: 延长气道停留时间,长效局部抗炎,降低全身作用

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布地奈德的酯化过程

  • 酯化后的布地奈德亲脂性显著增加,延长药物在气道滞留,延长局部抗炎作用时间
  • 布地奈德的酯化作用主要发生在肺部,气道高选择性,降低全身作用风险

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动物实验:与氟替卡松相比布地奈德在气道中的滞留时间更长(布地奈德独特的酯化作用,可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的酯化反应,使气道中的滞留时间延长。)

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布地奈德重复给药,在组织或全身中均不会发生明显药物蓄积,氟替卡松重复给药会在组织中累积,有可能产生更大的全身效应。

布地奈德比氟替卡松半衰期短,且组织分布低,重复给药其药代动力学无显著改变,因此无论在组织中还是血浆中不会累积。与之相反,氟替卡松有很长的半衰期(长达14小时),且组织分布高,重复给药会在组织中累积。

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相较氟替卡松,布地奈德具有以下特点

  • 适中的亲水性和亲脂性,可在气道中快速溶解于黏液,发挥抗炎作用。
  • 独特的酯化作用,抗炎作用时间长。
  • 半衰期短,且组织分布低,重复给药无明显蓄积。

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支扩剂主要作用于支气管的传出神经系统受体:M受体和β2受体

受体分布效应
M1中枢神经系统、外周神经元介导兴奋作用
胃壁细胞胃分泌
M2心脏调节心率
突触前末梢介导抑制作用
M3腺体刺激腺体分泌
平滑肌(支气管、逼尿肌等)引起平滑肌收缩
血管内皮血管舒张
β2平滑肌(支气管等)松弛

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LAMA的作用机制:LAMA可同时阻断M1、M2、M3受体。
阻断M2受体可削弱阻断M1,M3受体带来的支气管舒张作用
阻断M3受体可引起排尿困难、尿潴留等不良影响

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慢阻肺患者前列腺增生风险为非慢阻肺患者的1.53倍,有前列腺增生/膀胱颈梗阻患者应慎用抗胆碱能药物

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LABA选择性激活气道平滑肌细胞表面上β2 肾上腺素受体,直接发挥支气管舒张作用,并功能性拮抗支气管收缩,使气道平滑肌舒张

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GOLD指出慢阻肺气流受限主要是由小气道疾病和肺实质破坏共同引起。而,β2受体主要分布在小气道,因此,LABA更适合慢阻肺的治疗。

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相较LAMA,LABA具有以下特点

  • 选择性激活β2受体,发挥支气管舒张作用
  • β2受体主要分布于小气道,而慢阻肺是小气道及肺部实质病变,因此LABA适合于慢阻肺的炎症治疗
  • 避免了尿潴留等不良风险

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常见吸入型β2受体激动剂(LABA)的药学特性比较

沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗
激动剂活性完全激动剂部分激动剂完全激动剂
亲脂性
起效速度
支气管舒张作用持续时间

福莫特罗的作用特点:量效、速效及长效,三效合一
完全激动剂:对受体有很高的亲和力和内在活性;
部分激动药:对受体有很高的亲和力,但其内在活性不强,即使浓度增加也不能达到完全激动剂的最大效应,但却占据受体而产生拮抗效应。
亲脂性:脂溶性的差异影响LABA起效速度。适中的脂溶性确保快速与细胞表面受体结合,迅速发挥支气管扩张作用

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福莫特罗为β2受体完全激动剂,随剂量增加而支气管舒张作用增加;
沙美特罗为β2受体部分激动剂,达有效剂量后再增加剂量支气管舒张作用不增加

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福莫特罗适中的脂溶性, 快速与细胞表面受体结合,迅速发挥支气管扩张作用;福莫特罗快速起效,与沙丁胺醇相似,3分钟快速起效,比沙美特罗更迅速。

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福莫特罗持续改善肺功能长达12小时

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